El citocromo P450 3A4 , o CYP3A4 , es una de las enzimas más importantes que intervienen en el metabolismo de los xenobióticos en el cuerpo humano. Es parte del sistema de oxidasa de función mixta. Se encuentra principalmente en el hígado . Entre los citocromos P450 , el CYP3A4 es el que interviene en la metabolización del mayor número de sustratos. Por tanto, también es el que tiene mayor concentración. En los seres humanos, el gen que codifica CYP3A4 también se denomina "CYP3A4". El grupo de genes del citocromo P450 se encuentra en el cromosoma 7, en la banda q22.1.
CYP3A4 es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 . Son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones permitiendo el metabolismo de fármacos, así como la síntesis de colesterol , esteroides y otros lípidos.
Se localizan en el retículo endoplásmico y su expresión es inducida por glucocorticoides o por determinados agentes farmacológicos.
Aproximadamente la mitad de los fármacos que se utilizan actualmente se metabolizan (al menos en parte) utilizando CYP3A4, por ejemplo, alprazolam, carbamazepina o colchicina. Esta enzima también participa en el metabolismo de ciertos esteroides y ciertos carcinógenos .
Para la mayoría de las sustancias, esta metabolización es inactivante (ya sea por transformación en una sustancia desprovista de actividad biológica o facilitando su eliminación). Sin embargo, muchas sustancias son bioactivadas por CYP3A4: algunos fármacos son inactivos en su forma inicial y se vuelven activos después del metabolismo (son profármacos ), al igual que algunos compuestos inofensivos pueden volverse tóxicos después de la transformación.
El feto no expresa CYP3A4 en el hígado, sino que usa CYP3A7 , que tiene sustratos similares. Durante el primer mes de vida, el nivel de CYP3A4 hepático desciende de alrededor del 0% al 40%. Alcanza el 72% a los 12 meses .
Aunque la mayoría de CYP3A4 está presente en el hígado , también existe en otros órganos donde también juega un papel metabólico importante:
En 1998, varios investigadores demostraron que el jugo de toronja , y la toronja en general, es un potente inhibidor de CYP3A4. Por lo tanto, consumir pomelo durante el tratamiento con medicamentos puede disminuir la eliminación del medicamento por parte del cuerpo y aumentar su biodisponibilidad . Esto puede provocar una sobredosis que puede ser mortal, por ejemplo en el caso de astemizol y nifedipina . El efecto del jugo de toronja sobre la biodisponibilidad de los medicamentos se descubrió originalmente en 1989. La primera publicación sobre este tema se publicó en The Lancet en 1991, con el título "Interacciones de los jugos de cítricos con felodipina y nifedipina", que fue la primera que se observó clínicamente. interacción entre alimentos y medicamentos.
También se ha demostrado la inhibición debida a una combinación de saúco negro y equinácea .
Se han identificado más de 28 SNP (para polimorfismo de un solo nucleótido , pronunciado "snip") que afectan al gen CYP3A4. Sin embargo, no provocan una variabilidad obvia in vivo . Esto probablemente se deba al hecho de que CYP3A4 se induce en respuesta a la presencia de sustrato: cuanto mayor es la cantidad de sustrato, más CYP3A4 se expresa, lo que atenúa las variaciones interindividuales.
La función de CYP3A4 se puede explorar de forma no invasiva utilizando la prueba ERMBT . Se inyecta a un paciente de eritromicina marcada con carbono 14 y luego se mide la actividad del carbono 14 en el aire exhalado, lo que permite evaluar el metabolismo de la eritromicina.
El CYP3A4 es inducido por un gran número de ligandos . Estos se unen a PXR ( Receptor X de Pregnane ), que forma un heterodímero con RXR (Receptor de Retinoide X) en forma activada. Este dímero se adhiere a la región XREM del gen que codifica CYP3A4, lo que provoca una interacción con las regiones promotoras del gen, aumentando la expresión de CYP3A4.
El recambio de CYP3A4 humano varía ampliamente según la ubicación. A nivel hepático, la vida media in vivo está entre 70 y 140 horas, mientras que los experimentos in vitro dan una vida media entre 26 y 79 horas. A nivel intestinal, la vida media de los citocromos está relacionada con la renovación de las propias células intestinales.