Los receptores tipo Toll (en inglés , receptores tipo Toll , TLR ) pertenecen a la familia de receptores de reconocimiento de patrones moleculares . Los receptores tipo Toll (TLR) juegan un papel crucial en el sistema inmunológico innato al reconocer patrones moleculares asociados con patógenos derivados de varios microbios. Los TLR señalan a través del reclutamiento de moléculas adaptadoras específicas, lo que lleva a la activación de los factores de transcripción NF-κB e IRF, que dictan el resultado de las respuestas inmunitarias innatas. Estos motivos moleculares asociados a patógenos son de muy diversos orígenes ( bacterias , virus , parásitos ) y de diversa naturaleza ( proteína , osa , ácido nucleico ).
Los receptores de tipo Toll están presentes en mamíferos y muchos vertebrados (peces óseos o cartilaginosos, anfibios , reptiles y aves ), pero también en invertebrados y en ciertas plantas en formas estructurales ligeramente diferentes.
Así, desde un punto de vista evolutivo, los TLR parecen constituir uno de los componentes más antiguos del sistema inmunológico y habrían aparecido incluso antes de la separación entre animales y plantas.
El nombre TLR proviene de la homología con una familia de moléculas que se encuentran en la Drosophila Drosophila melanogaster , cuyo miembro principal es Toll. La historia cuenta que la investigadora Christiane Nüsslein-Volhard , al ver las larvas malformadas de la mosca debido a la mutación en el gen que codifica la proteína, supuestamente dijo: “¡ Ese es el peaje ! "(" ¡Eso es genial! "). En Drosophila, Toll se identificó inicialmente como un gen importante durante la embriogénesis y, en particular, durante el establecimiento del eje dorsoventral. En 1996, Jules Hoffmann y su equipo demostraron que Toll también participa en la inmunidad antifúngica en Drosophila.
En el momento de este descubrimiento, los TLR se conocían en mamíferos gracias a la identificación cromosómica de TIL (ahora llamada TLR1) en 1996 por el equipo de Taguchi. En ese momento, dado lo que se sabe sobre Toll en Drosophila, las hipótesis adelantaron un papel de TIL en el desarrollo embrionario de mamíferos. Además, otra molécula con un papel obvio en la inmunidad de los mamíferos, el receptor de interleucina 1 (IL-1R) fue descrita previamente por Nick Gay en 1991 y, en particular, la homología del dominio citoplasmático con el de Toll.
Charles Janeway y sus colegas identifican un segundo parámetro TLR en 1997 al que llaman "h-Toll" (ahora TLR4). Al retomar el trabajo de Hoffmann, sugieren que en los mamíferos, h-Toll podría "activar la inmunidad adaptativa". La función precisa de TLR4 fue descubierta en 1998 por el grupo de Bruce Beutler quien, mediante el uso de una técnica genética llamada " clonación posicional ", demuestra el papel de TLR4 como receptor de lipopolisacárido bacteriano (también conocido como "endotoxina o LPS) . Hasta entonces, el LPS se conocía desde hacía más de cien años por sus poderosos efectos inflamatorios e inmunomoduladores. Al estudiar las consecuencias de la pérdida de este TLR en ratones invalidados para TLR4, Beutler concluye con la especificidad del reconocimiento de LPS por TLR4. Esta observación sugiere fuertemente que en los mamíferos, cada TLR podría reconocer una molécula muy específica que indica una infección en curso.
Ahora parece que esta proposición era correcta y que los TLR representan proteínas clave en los mamíferos para detectar infecciones y desencadenar la respuesta inmune.
La familia TLR consta de 10 miembros (TLR1 - TLR10) en humanos y 12 (TLR1 - TLR9, TLR11 - TLR13) en ratones. Los TLR se localizan en la superficie celular o en compartimentos intracelulares como el retículo endoplásmico , endosoma , lisosoma o endolisosoma, y reconocen PAMP distintos o superpuestos como lípidos , lipoproteínas , proteínas y el ácido nucleico .
La estructura de los LRT es bastante sencilla. Son proteínas transmembrana de tipo I que comprenden:
Los TLR aparecen como un dímero . Si bien la mayoría de los TLR son homodímeros, TLR2 tiene la peculiaridad de asociar el heterodímero con TLR1 o TLR6, exhibiendo cada heterodímero una especificidad de ligando diferente. Cuando se activa un TLR, recluta una molécula adaptadora para propagar la señal al Dominio de la Muerte. Hasta la fecha, se conocen cuatro adaptadores en señalización TLR: MyD88 , TIRAP (también llamado MAL), TRIF y TRAM. Estos adaptadores activan otras moléculas dentro de la célula, incluidas ciertas proteína quinasas (IRAK1, IRAK4, TBK1 e IKKi) que amplifican la señal y finalmente conducen a la inducción o supresión de genes que orquestan la respuesta inflamatoria. Por tanto, miles de genes se activan mediante la señalización de TLR, que contiene un potencial de modulación génico potente y extremadamente fino.
Los TLR también pueden depender de otros correceptores para la sensibilidad total del ligando, como en el caso del reconocimiento de LPS por TLR4 que requiere MD-2. También se sabe que las proteínas de unión a CD14 y LPS (LBP para proteína de unión a LPS) facilitan la presentación de LPS por MD-2.
Debido a que la especificidad de los receptores tipo Toll (y otros receptores de inmunidad innata) no se puede cambiar fácilmente durante la evolución , estos receptores deben reconocer moléculas que están asociadas consistentemente con amenazas microbianas, no sujetas a mutaciones y específicas de estas amenazas (es decir, que normalmente no pueden encontrarse en el host donde está presente el TLR). Estos patrones moleculares asociados con patógenos son esenciales para la biología del patógeno y no se pueden eliminar ni cambiar por mutación, por lo que se conservan evolutivamente. Los patrones conservados en patógenos incluyen lipopolisacáridos de pared bacteriana (LPS), lipoproteínas, lipopéptidos y lipoarabinomananos; proteínas como flagelina de flagelos bacterianos; los virus de ARN bicatenario o como trematodo Schistosoma mansoni e islas CpG no metiladas de ADN bacteriano y viral . Consulte la tabla a continuación para obtener un resumen de la actividad de TLR descrita hasta ahora.
Receptores | Ligandos naturales | Adaptadores |
---|---|---|
Receptores tipo Toll en humanos | ||
TLR1 | lipoproteína triacilo | MyD88 / MAL |
TLR2 | lipoproteínas, peptidoglicano de bacterias grampositivas , ácidos lipoteicoicos, hongos, glicoproteínas virales | MyD88 / MAL |
TLR3 | ARN bicatenario de origen viral o parasitario | TRIF |
TLR4 | lipopolisacárido de bacterias gramnegativas , glicoproteínas virales | MyD88 / MAL / TRIF / TRAM |
TLR5 | flagelina | MyD88 |
TLR6 | lipoproteínas de diacilo | MyD88 / MAL |
TLR7 | ARN monocatenario | MyD88 |
TLR8 | ARN monocatenario | MyD88 |
TLR9 | ADN CPG no metilado | MyD88 |
TLR10 | desconocido | desconocido |
Receptores de tipo peaje que no existen en humanos | ||
TLR11 | profilin | MyD88 |
TLR12 | desconocido | desconocido |
TLR13 | desconocido | desconocido |
Dependiendo de la activación por ligandos de origen microbiano, son posibles varias reacciones. Las células inmunitarias pueden producir factores de señalización llamados citocinas que inducen inflamación. En el caso de un factor bacteriano, el patógeno puede fagocitarse y digerirse; estos antígenos luego se presentan a los linfocitos T CD4. En el caso de un factor viral, la célula infectada puede apagar su síntesis de proteínas y entrar en muerte celular programada ( apoptosis ). Las células inmunitarias que han detectado un virus también pueden liberar factores antivirales llamados interferones .
El descubrimiento de los receptores tipo Toll finalmente identificó a los receptores de inmunidad innata como responsables de muchas funciones inmunitarias descubiertas anteriormente. Los TLR parecen estar involucrados únicamente en la producción de citocinas y la activación celular en respuesta a los microbios y no juegan ningún papel en la adhesión o fagocitosis de microorganismos.
Más recientemente, se ha sospechado que los TLR se unen a factores no patógenos producidos durante una enfermedad, estrés o trauma. Se pueden mencionar, por ejemplo, el fibrinógeno (implicado en el proceso de coagulación) y las proteínas de choque térmico (generadas durante el estrés por calor como la fiebre). Esta es la base del modelo inmunológico del “modelo de peligro” de Polly Matzinger . Este autor sugiere que estas firmas moleculares se reconocen y se asocian con un mayor riesgo de enfermedad o la enfermedad en sí, y ponen al sistema inmunológico en alerta mediante la activación de los TLR. Sin embargo, este modelo es controvertido.
En julio 2020, se encontró un defecto del gen TLR7 en algunos pares de hermanos jóvenes infectados con SARS-CoV-2 , que habían desarrollado una forma grave de Covid-19 que requería cuidados intensivos . Esto sugiere que TLR7 juega un papel importante en la activación de la respuesta inmune de los pacientes con Covid-19.
Este papel de TLR7 está corroborado por un estudio sobre la diferencia en la mortalidad por Covid-19 entre los géneros.