Artemisinina | |||
Identificación | |||
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Nombre IUPAC | (3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 12S, 12aR) -octahidro-3,6,9-trimetil-3,12-epoxi-12H-pirano [4,3-j] -1,2-benzodioxepin-10 (3H) -uno | ||
Sinónimos |
(3R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 12S, 12aR) -3,6,9-trimetiloctahidro-3,12-epoxi [1,2] dioxepino [4,3-i] isocromen-10 (3H) -ona |
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N o CAS | |||
N o ECHA | 100,110,458 | ||
Código ATC | P01 | ||
Sonrisas |
O = C1O [C @@ H] 4O [C @@] 2 (C) CC [C @ H] 3 [C @ H] (C) CC [C @@ H] ([C @ H] 1C) [ C @] 34OO2 , |
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InChI |
InChI: InChI = 1S / C15H22O5 / c1-8-4-5-11-9 (2) 12 (16) 17-13-15 (11) 10 (8) 6-7-14 (3,18- 13) 19-20-15 / h8-11,13H, 4-7H2,1-3H3 / t8-, 9-, 10 +, 11 +, 13-, 14-, 15- / m1 / s1 InChIKey: BLUAFEHZUWYNDE- NNWCWBAJSA-N |
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Apariencia | polvo blanco | ||
Propiedades químicas | |||
Fórmula bruta |
C 15 H 22 O 5 [Isómeros] |
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Masa molar | 282.3322 ± 0.015 g / mol C 63.81%, H 7.85%, O 28.33%, |
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Enlace de hidrógeno | donante nulo (0 kJ mol −1 ) aceptor moderado (5 kJ mol −1 ) |
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Diámetro molecular | 550 nanómetro | ||
Propiedades físicas | |||
T ° fusión | 152 hasta 157 ° C | ||
T ° hirviendo | descomposición ≥ 193 ° C | ||
Solubilidad | moderadamente soluble en agua ( 51,9 mg / L -1 a 20 ° C ) o en aceitesoluble en disolventes no polares ( 51,9 mg / L -1 a 25 ° C , a 298 K y pH = 7,2) |
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Densidad | 1,24 g · cm -3 | ||
Temperatura de autoignición | 370 ° C | ||
Presión de vapor saturante | 2.18E - 06 mmHg (a 25 ° C ) | ||
presión constante | 4.92E - 09 atm-m 3 / mol (a 25 ° C ) | ||
tasa constante de OH | 4.33E - 11 cm 3 / molécula-seg | ||
Propiedades ópticas | |||
Poder rotatorio | + 76 ° ( metanol , 0,5 g · L -1 ) | ||
Precauciones | |||
SGH | |||
Atención H242, H360D, H410, P210, P273, P314, P391, P410, P420, P402 + P404, H242 : Puede incendiarse por calentamiento H360D : Puede dañar al feto. H410 : Muy tóxico para los organismos acuáticos, con efectos duraderos P210 : Mantener alejado de fuentes de calor, chispas, llama abierta o superficies calientes. - No fumar. P273 : Evítese su liberación al medio ambiente. P314 : Busque atención médica si no se encuentra bien. P391 : Recoger el producto derramado. P410 : Proteger de la luz solar. P420 : Almacenar alejado de otros materiales. P402 + P404 : Almacenar en un lugar seco. Almacenar en un recipiente cerrado. | |||
Fuego | de NO x puede ser liberado | ||
seguridad | ficha de datos de seguridad | ||
Directiva 67/548 / CEE | |||
O NO Símbolos : O : Comburente N : Peligroso para el medio ambiente Frases R : R7 : Puede provocar un incendio. R50 / 53 : Muy tóxico para los organismos acuáticos, puede provocar a largo plazo efectos negativos en el medio acuático. Frases R : 7, 50/53, |
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Transporte | |||
539 : peróxido orgánico inflamable Número ONU : 3018 : LÍQUIDO TÓXICO DE PESTICIDAS ORGANOFÓSFOROS Clase: 5.2 Etiqueta: 5.2 : Peróxidos orgánicos |
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Ecotoxicología | |||
DL 50 | 5576 mg · kg -1 (ratas, oral)2571 mg · kg -1 (ratas, IM ) | ||
CL 50 | 1 ng-240 min ⁄ mL | ||
LogP | LogP3-AA: 2,8 | ||
ADI | 1 g (oral) | ||
Umbral de olor | inodoro | ||
Datos farmacocinéticos | |||
Metabolismo | sangre | ||
Vida media de elimin. | 1,9 a 2,6 horas | ||
Almacenamiento | 2 años (entre 15 y 25 ° C ) | ||
Excreción | |||
Consideraciones terapéuticas | |||
Clase terapéutica | antipalúdico , antihelmíntico | ||
Ruta de administración | oral , intrarrectal , IM , IV | ||
El embarazo | No permitido | ||
Conducción de coche | sin contraindicación | ||
Precauciones | oral , intrarrectal e IM: ningunoPor vía intravenosa: anemia hemolítica en el 10 al 25% de los casosinteracción con warfarina potásica, descomposición por óxidos de nitrógeno | ||
Advertencia médica | |||
Compuestos relacionados | |||
Isómero (s) | galato de octilo | ||
Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario. | |||
La artemisinina ( chino tradicional :青蒿素 ; pinyin : ) es la sustancia activa de la droga aislada de la planta Artemisia annua ( chino tradicional :青蒿 ; pinyin : ), y sus propiedades medicinales son conocidas en China desde más más de 2.000 años. Es una lactona sesquiterpénica portadora de un grupo peróxido que parece ser la punta de lanza de su eficacia terapéutica.
Es la base de los fármacos antipalúdicos más recientes y más eficaces en la actualidad. Los ensayos clínicos de la fase III completados también demuestran su buen potencial como fármaco para tratar la esquistosomiasis y el trematodo . Se están realizando pruebas en fase preclínica , en particular con su derivado dihidroartemisinina , con el fin de tratar determinados cánceres , incluidos los de mama , con menos efectos secundarios que la quimioterapia clásica.
La planta, que pertenece a la familia de las Asteraceae , se ha utilizado en la herbología china durante más de 2.000 años. Su uso escrito más temprano se encuentra en un texto llamado Recetas para cincuenta y dos enfermedades ( chino tradicional :五十 二 病 方 ; pinyin : ) que data del 168 a. C. AD descubrió, entre otros textos relacionados con 283 tratamientos médicos diferentes, en una tumba actualizada en el sitio de Mawangdui y que data de la dinastía Han . Una de las recetas describe "cómo remojar las hojas y ramas de la planta qing hao en agua durante la noche y luego beber esta agua como tratamiento para la malaria" .
Ge Hong también menciona en su libro Manual de recetas de emergencias ( chino tradicional :肘后备急方 ; pinyin : ) escrita a principios del IV ° siglo y el herbolario Li Shizhen en su gran tratado sobre Herbología ( tradicional Chino :本草綱目 ; pinyin : ) escrito entre 1552 y 1587 y en el que están codificadas 11.196 prescripciones . Según Li Shizhen, la preparación debe consistir en "un manojo de hojas, recolectadas en primavera o verano, maceradas en dos sheng ( chino tradicional :升 ; pinyin : ) de agua ( es decir, 2,07 L ) y luego machacadas con un mortero en un mortero para extraer el jugo ” .
La historia contemporánea de la artemisinina comienza durante la Guerra de Vietnam cuando el ejército de Vietnam del Norte construyó toda una red de túneles. A medida que estos túneles recogen toda el agua de lluvia, la malaria llevar Anopheles se reproducen en el agua estancada. El problema está creciendo hasta tal punto que, según los informes, el ejército de Vietnam del Norte ha perdido más soldados a causa de la malaria que de las armas. Luego, los norvietnamitas se dirigieron a la China de Mao Zedong para tratar de encontrar una solución.
En 1967 , los investigadores militares chinos comenzaron a estudiar los remedios tradicionales a base de hierbas con la esperanza de encontrar uno eficaz contra la variedad de malaria endémica en la península de Indochina . Rápidamente encontraron la artemisa anual y, en una región de China poco afectada por esta enfermedad, observaron que al primer síntoma de malaria, los habitantes de esta región bebían, según una tradición milenaria, una decocción de qing. hao . Generalmente administrado como una maceración , no tuvo efectos secundarios visibles y pareció ser muy eficaz.
Después de estudiar más de 2.000 remedios tradicionales y probar 380 extractos , el aislamiento de artemisinina fue un éxito, bajo la dirección del profesor Tu . Fue en 1972 cuando uno de los investigadores, al intentar extraer el (los) principio (s) activo (s) de la hoja anual de artemisa, tuvo la idea original de utilizar un disolvente no acuoso ( hexano o alcohol según la versión). Obtuvo (después de repetidas purificaciones en gel de sílice ) una sustancia aceitosa amarillenta que fue capaz de cristalizar en un polvo blanquecino ligeramente soluble en agua pero bien en la mayoría de los disolventes orgánicos ( diclorometano , acetona ) que presenta una buena estabilidad térmica a temperatura ambiente y, en la mayoría de los casos lo que es más importante, capaz de matar Plasmodium falciparum in vitro . Pronto siguieron sus acciones antipalúdicas y el desarrollo de un sencillo proceso de extracción.
Su estructura fue confirmada en 1979 mediante análisis cristalográficos de rayos X y el uso de un microscopio electrónico de barrido . Es una lactona sesquiterpénica con dos átomos de oxígeno unidos por un puente de peróxido sobre un anillo con siete átomos de carbono ( véase la tabla anterior). Tiene siete centros de asimetría que permiten una gran cantidad de estereoisómeros , pero, afortunadamente, Artemisia annua sintetiza solo uno; sin embargo, el carácter completamente asimétrico de la molécula de artemisinina hace que su síntesis artificial sea particularmente difícil, en particular a costos aceptables (de ahí el uso de derivados semisintéticos como artesunato , arteméter y artéter ).
Fue solo después de la observación, a principios de la década de 1990 , del agravamiento de los fenómenos de resistencia del parásito a fármacos convencionales como la cloroquina o la amodiaquina que las empresas farmacéuticas empezaron a interesarse por él, y no fue hasta 2001 que la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró a la artemisinina "la mayor esperanza del mundo contra la malaria" . En 2006 , sin embargo, recomendó suspender la monoterapia para evitar el riesgo de resistencias: la artemisinina debilita el parásito pero no lo mata sistemáticamente y tiene su máxima eficacia en combinación con otros fármacos antipalúdicos ( ACT ). A pesar de esto, enMayo de 2009dos estudios independientes informaron por primera vez de un aumento significativo en la resistencia a la artemisinina de P. falciparum en el campo en Camboya , posiblemente como resultado de prácticas y tratamientos inadecuados, como predijo en 2006 la OMS. En 2021, esta resistencia parcial se confirma en Ruanda .
En 2015, Tu Youyou recibió el Premio Nobel de Medicina por su descubrimiento.
El proceso de separación de las sustancias contenidas en las hojas secas de la artemisa anual para la producción de artemisinina es la solubilidad . La fructosa 1,6-bisfosfato se elimina primero del compuesto amorfo que se convierte en alcohol por reacción redox con una NADPH oxidasa compleja seguida de una oxidación para obtener un aldehído que se convierte en ácido, luego hidroperóxido por fotooxidación antes de recibir su enlace de peróxido . La micronización se obtiene a una temperatura de extracción de 62 ° C bajo una presión de 25 MPa con lluvia a 45 ° C a través de una tubería de ø 1000 µm . El tamaño del material granular así obtenido es de 550 nm .
La biodisponibilidad de la artemisinina es bastante baja ( 51,9 mg / L ), por lo que se transforma en derivados semisintéticos que tienen todos este enlace peróxido:
El precio de coste es elevado en comparación con el de cualquier molécula 100% sintética . Se necesitan de 30 a 35 toneladas de plantas frescas enteras por hectárea para producir de 2,5 a 3 toneladas de hojas secas de las que se extrae aproximadamente un 1,3% de artemisinina. Entre 2005 y 2008 , este precio varió entre 120 y 1200 dólares el kilo. Sin embargo, con la llegada de nuevas generaciones de artemisa anual que aportan un mayor porcentaje de sustancia activa y la optimización de la cadena de producción , la empresa farmacéutica Sanofi Pasteur anunció, en 2013 , que el grupo ya es capaz de producirla. Artemisinina a coste de 350 a 400 USD por kilogramo.
La artemisinina es una lactona sesquiterpénica que lleva un grupo peróxido que parece ser la clave de su eficacia. Bloquearía una enzima que permite al parásito bombear calcio y así evitar que crezca.
Mientras que el arteméter , que es la molécula de peróxido reducida de la artemisinina, reacciona con el hierro en los glóbulos rojos para crear radicales libres que a su vez destruyen las membranas del parásito o ciertas células cancerosas y las matan. Sin embargo, tenga en cuenta que la presencia de cualquier sustancia que proteja contra el daño de los radicales ( antioxidante ) podría interferir con su eficacia.
Si la artemisinina y sus derivados son más conocidos por su papel terapéutico de primera línea en el tratamiento de la malaria debido a las cinco especies de Plasmodium responsables de la enfermedad en humanos, también se utilizan en casos de bilharzia , distomatosis , leishmaniasis visceral y pancreatitis crónica. así como un marcador biológico de necrosis hepática .
La prescripción de la artemisinina, en forma de infusiones , en el que el agua no debe estar hirviendo , de hojas secas de la artemisa anual puede llegar a ser muy eficaz y resultados aceptables se han obtenido con curas en forma de infusiones. , A ser utilizado en el momento de las fiebres. Los mejores resultados se obtienen mediante maceración y trituración en agua fría, o infusión en leche cuyos lípidos favorecen la disolución de la artemisinina.
Sin embargo, la OMS desaconsejó enérgica y rápidamente este uso en el té de hierbas , ya que este enfoque podría promover la resistencia del parásito a la molécula semisintética del arteméter. Aunque la aplicación del principio de precaución por parte de la OMS es encomiable, algunos señalaron que no se ha registrado ninguna forma de resistencia a la artemisinina en China , aunque este té de hierbas se ha utilizado solo durante casi 2000 años. La incertidumbre surgió ante la nueva posibilidad de un uso sistemático y una aplicación masiva de tratamientos a base de artemisinina de calidad más o menos variable en una población muy numerosa, situación que hasta ahora no se había producido nunca antes se había producido con esta sustancia. . Es por ello que, en 2002 , la OMS publicó una recomendación clara sobre la necesidad de utilizar la terapia combinada a base de artemisinina (TCA) en países afectados por la resistencia a los fármacos antipalúdicos convencionales. Siguiendo el consejo de expertos internacionales, recomienda la introducción de la terapia combinada para reemplazar las monoterapias en el tratamiento de la malaria y, en particular, recomienda el uso de combinaciones de medicamentos que contengan derivados de la artemisinina.
La política de precaución practicada por la OMS ha demostrado ser realista porque, en 2009, se notificaron y confirmaron los primeros casos de resistencia de Plasmodium falciparum a la artemisinina en el sudeste asiático . Así es como enMayo de 2010, publica una actualización de sus recomendaciones.
Sin embargo, una monoterapia a base de artemisinina, o uno de sus derivados como el artesunato o el arteméter, así como su metabolito común: la dihidroartemisinina, administrada en forma de supositorio , como un Rectocap de 200 mg de artesunato, puede ser particularmente útil en paludismo sin complicaciones cuando los pacientes no pueden ingerir (vómitos repetidos, incapacidad para comer / beber / amamantar, convulsiones recurrentes, sin reacciones dolorosas, coma, sin reacciones psicomotoras) o cuando las presentaciones inyectables no están disponibles o no pueden administrarse. Tenga en cuenta también que el uso de una cápsula rectal es preferible a una inyección intramuscular (IM) porque cualquiera puede administrarla, no hay riesgo de infección a través de la aguja y el tiempo de respuesta del producto es más rápido. También se recomienda mediante inyección intravenosa (IV) como tratamiento de primera línea en casos de malaria grave .
Esta monoterapia (dosis única de 10 mg kg -1 , que es la más comúnmente recomendada, o un mínimo de 8,5 mg kg -1 ) induce una reacción parasitaria en doce horas y es mayor que la quinina en veinticuatro horas. Debe ir seguido, lo antes posible, de un tratamiento con una combinación de fármacos de un ACT .
A principios de la década de 1980 , investigadores chinos descubrieron que la artemisinina y sus derivados también son antihelmínticos eficaces contra Schistosoma japonicum , uno de los esquistosomas responsables de la bilharzia . Algunos ensayos clínicos de Fase III se llevaron a cabo a principios de los años 2000 y con éxito en África y China, en otras especies de trematodos responsables de la esquistosomiasis y la casualidad .
El efecto antiparasitario más importante ocurre cuando el esquistosoma se encuentra en la etapa juvenil de esquistosomula.
En el futuro, la artemisinina y sus derivados, en vista de sus bajos efectos secundarios y su significativamente más larga vida media (entre 1,9 y 2,6 horas para la artemisinina contra 0.8 y 1.5 tiempo para praziquantel) deberían tener un lugar importante junto con praziquantel que es actualmente el fármaco más utilizado para tratar la bilharzia.
La investigación in vitro ha demostrado la acción anticancerígena de la artemisinina combinada con el hierro. Al detener el factor de transmisión E2F1 , la artemisinina participa en la destrucción de las células cancerosas: ensayos realizados en cáncer de pulmón y de mama.
El Instituto de Investigación Aplicada de Madagascar (IMRA) desarrolló en 2020 Covid-Organics , basado en plantas que incluyen artemisa anual , lo que permitiría combatir la epidemia de Covid-19 . La OMS , aunque se declara a favor de las medicinas tradicionales, recuerda, no obstante, que se requiere precaución, siempre que no se pruebe científicamente su eficacia.
La investigación realizada por el laboratorio californiano Mateon Therapeutics indica que la artemisinina inhibiría fuertemente la multiplicación del virus que causa el Covid-19 con un excelente coeficiente de seguridad. En junio de 2020, el Dr. Vuong Trieu, director ejecutivo de Mateon declaró que "la eficacia de la artemisinina aún no se ha probado en ensayos clínicos bien controlados y suficientemente completos, pero tiene muchas ventajas en la lucha contra Covid-19".
La artemisinina generalmente se tolera bien por vía enteral y tiene pocos efectos secundarios del trastorno del sistema digestivo causado más comúnmente por hiporexia o disfagia . Estos efectos son más comunes durante la infección por Plasmodium falciparum . Su dosis letal media es leve ( 5576 mg · kg -1 por vía enteral en ratas domésticas ). En ensayos prolongados en ratas domésticas se han observado algunos efectos neurotóxicos y abortivos, pero dado el rápido aclaramiento ( semivida entre 1,9 y 2,6 horas en el plasma sanguíneo ) y la corta exposición ( 3 a 5 días ) al principio activo durante el tratamiento , estos riesgos son se considera cero en pacientes con paludismo que no son mujeres embarazadas .
La administración por inyección intravenosa (IV) puede resultar en un 10 a un 25% de una anemia hemolítica que aparece con frecuencia después del tratamiento.
La artemisinina es ecotóxica para el plancton . Su CE50 es tóxico a partir de 100 mg / L para Daphnia , 0,14 mg / L durante 72 horas para Chlorophyceae Selenastrum capricornutum y 300 mg / L durante 3 horas para microorganismos en lodos activados .